Vi vender tilbake til romkameratene Sheldon og Leonard. De selvutnevnte nerdene får fortsatt tiden til å fly ved å blant annet spille Age of Conan og løse avanserte fysikknøtter. Innimellom blir de avbrutt av vennene Howard og Rajs påfunn, som innbærer alt fra mindre uhell til større katastrofer. Naboen Penny, som nå nærmer seg status som fullverdig medlem, sliter fortsatt med å finne seg jobb som skuespiller, samtidig som hennes privatliv ikke eksisterer.
Oppskriften er fortsatt lett humor blandet med nerding på høyt nivå. Karakterene er lette å like og utvikler sakte, men sikkert nye sider ved seg selv. I sesong 2 stjeler Sheldon showet og bærer de fleste episodene i og med at han gjerne er grunnen til konflikter og absurditeter. I tillegg til finner han opp en ny og avansert ut gave av stein, saks, papir. Forbred deg på å lære reglene til stein, saks, papir, øgle, Spock. Ja, vi snakker Star Trek. 1337!