At Mass Effect er en storproduksjon fra Bioware er ganske klart for de fleste og nå har Microsoft fortalt oss hvilke som kommer til å avlegge noen av stemmene. Seth Green som spiller Chris Griffin i Family Guy, Dr Evils son Scott i Austin Powers-filmene som er med i en god del Buffy the Vampire Slayer-avsnitt og han kommer til å sette stemme til karakteren Joker.
I spillet vil også Lance Henriksen som er mest kjent som androiden Bishop i Alien-filmene og som Frank Black i TV-serien Millenium kommer til å gi stemmen til Admiral Steven Hackett. Keith David har gjort stemmen til Arbiter i Halo 2 og 3 samt har spilt i blant annet Pitch Black. I Mass Effect tar han over som Captain David Anderson.
Til slutt har vi Counselor Deanna Troi fra Star Trek også er med og Marina Sirtis som hun heter i virkeligheten gir stemmen til The Matriarch.